Президента Российского общества сомнологов,
заслуженного врача РФ, профессора, д.м.н.

Сердечно-сосудистые нарушения при синдроме обструктивного апноэ сна

КЛИНИЧЕСКИЙ ОБЗОР

Ю.В.ЗИМИН, Р.В.БУЗУНОВ
Клинический санаторий «Барвиха»

Термином «сонное или ночное апноэ» определяют эпизоды полного прекращения дыхания во сне, продолжительностью 10 сек и более. Если такие эпизоды повторяются многократно (5-6 раз и более) на протяжении 1 часа сна и сопровождаются некоторыми другими симптомами, говорят о синдроме сонного апноэ.

На основе патогенетических механизмов, вызывающих нарушение дыхания, различают апноэ центральное, обструктивное и смешанное. В данной статье затрагиваются вопросы, связанные преимущественно с обструктивным сонным апноэ (ОСА). Это расстройство дыхания характеризуется чередованием повторных эпизодов обструкции (коллапса) верхних дыхательных путей и остановки дыхания во сне, сопровождающихся преходящей гипоксемией, выраженными усилиями дыхательной мускулатуры при закрытых дыхательных путях, вслед за чем следует неполное пробуждение ото сна (arousal в англоязычной литературе), а затем фаза восстановления дыхания и гипервентиляции. В течение сна с различной частотой у конкретных больных этот цикл повторяется.

Апноэ может быть подвергнуто детальному анализу с помощью полисомнографии. Полисомнография включает в себя одновременную регистрацию во время сна электроэнцефалограммы (ЭЭГ), электроокулограммы и электромиограммы, чтобы оценить структуру сна; потока дыхания (термистором); функции дыхательной мускулатуры (прямым путем — электромиографией или непрямым — измерением экскурсии грудной клетки); насыщения крови кислородом (с помощью ушного или пальцевого датчика), запись ЭКГ. Именно введение в практику полисомнографического обследования позволило в последние годы представить в полной мере многообразие клинических проявлений и клиническую значимость ОСА.

Распространенность данной патологии достаточно высока. По данным последних, методически наиболее совершенных эпидемиологических исследований, в которых наряду со специальными эпидемиологическими методами было применено полное сомнологическое обследование, частота ОСА в популяциях мужчин и женщин работоспособного возраста составляет 5-9% [1,2]. Основные клинические проявления ОСА составляют: громкий храп (не обязательно) и эпизоды апноэ во сне, дезорганизация сна (беспокойный сон), никтурия, утренние головные боли, чрезмерная сонливость в дневное время, понижение памяти и способности к концентрации, другие когнитивные расстройства, значительное падение работоспособности (до полного) импотенция (у мужчин) и многие другие симптомы, часть из которых будет обсуждаться ниже.

Проблемы, связанные с обструктивным сонным апноэ, особенно интенсивно изучались в течение последних 10 лет. На ранних этапах исследования ОСА было неясно является ли обструкция в области глотки результатом активного сокращения суживающих глотку мышц или ослабления действия дилататоров глотки. В настоящее время можно считать установленным, что в патогенезе ОСА основную роль играет снижение тонуса дилататоров глотки и абдукторов языка, глотки и гортани (прежде всего m.genioglossus) [3]. К этому приводят нарушения нейромышечной регуляции со стороны центров ствола головного мозга и анатомические врожденные и приобретенные особенности носо- и ротоглотки, которые ради основных целей статьи мы не будем здесь обсуждать подробно. Важным анатомическим атрибутом больных с обструктивным сонным апноэ является общее ожирение и, особенно, отложения жира в верхней половине туловища и в области шеи. Имеется также большое число других привходящих факторов, например, прием алкоголя перед сном, лечение седативными препаратами, ухудшение проходимости носовых ходов различного генеза и другие, которые могут провоцировать развитие эпизодов апноэ.

Вследствие многообразия симптоматики пациенты с ОСА попадают в поле зрения врачей различного профиля: специалистов по дыхательной патологии, невропатологов, реаниматоров, оториноларингологов. Реже этой проблемой занимаются врачи-кардиологи отчасти потому, что кардиологические проблемы, связанные с ОСА, хотя изучаются давно, но и по настоящее время в их трактовке остается много противоречий. В настоящей работе представляется критический обзор имеющихся по данной проблеме публикаций с акцентом на сердечно-сосудистые проявления ОСА. Используется также собственный материал сомнологических исследований больных с обструктивным сонным апноэ.

СПЕЦИАЛЬНАЯ ТЕРМИНОЛОГИЯ

Учитывая малую осведомленность отечественного читателя в вопросах ОСА вообще и вследствие наличия ряда специальных терминов, применяющихся при описании обсуждаемой патологии, перед систематическим изложением материала считаем целесообразным привести эти термины с краткими пояснениями.

  • «Апноэ» — остановка дыхания с полным прекращением потока воздуха в дыхательных путях не менее 10 с.
  • Гипопноэ» — уменьшение потока дыхания на 50% и более, сопровождающееся понижением насыщения крови кислородом на 4% и более.
  • «Индекс апноэ/гипопноэ» — это число эпизодов значимого апноэ/гипопноэ в течение 1 часа сна. Показатель прямо характеризует тяжесть ОСА. Индекс апноэ > 20 эпизодов в час считается достаточным для того, чтобы оценить расстройство дыхания как тяжелое.
  • «Десатурация» — это падение степени насыщения крови кислородом вследствие апноэ. Определяется по показателю SaO2. Степень десатурации отражает тяжесть течения ОСА. Тяжелое ночное апноэ характеризует десатурация равная или более 85%.
  • «Активация» — это состояние неполного пробуждения ото сна (микропробуждение) длительностью 3-15 сек (обычно менее 15 сек), завершающее эпизод апноэ. Это состояние отражается характерными изменениями активности головного мозга на ЭЭГ. Активация провоцируется усиленными дыхательными движениями в момент апноэ и/или развивающейся гипоксией и гиперкапнией. Она предотвращает дальнейшую асфиксию, но приводит к нарушению (фрагментации) сна, что является причиной последующей дневной сонливости, а также к другим нежелательным последствиям [4].
  • CPAP (сокращенно от continuous positive airway pressure) — эффективный консервативный метод лечения больных с ОСА, заключающийся в создании с помощью специального аппарата постоянного положительного давления воздуха в верхних дыхательных путях, предотвращающего их спадение и обструкцию. Трахеостомия и увулопалатофарингопластика (УПФП) — хирургические методы лечения ОСА.

ВЛИЯНИЕ ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЭ НА РИТМ СЕРДЦА

Во время апноэ частота сердечных сокращений (ЧСС) уменьшается, а затем ускоряется во время фазы активации и вентиляционной фазы. Выраженная синусовая аритмия имеет весьма специфическую картину на кривых пульса, зарегистрированных в ночной период, что в ряде случаев позволяет предполагать диагноз ОСА на основании результатов холтеровского мониторирования ЭКГ.

Данное нарушение ритма обусловлено несколькими физиологическими механизмами. У нормального человека ЧСС во сне ниже, чем в бодрствующем состоянии. Любая причина, вызывающая пробуждение, будет увеличивать изначально пониженную ЧСС. Вероятно, это происходит в результате изменения симпатического-парасимпатического баланса с преобладанием вагусного воздействия в период остановки дыхания и усилением симпатического влияния при пробуждении и вбодрствующем состоянии. Таким образом, по возвращении ко сну после активации, вызванной апноэ, естественно было бы ожидать уменьшения ЧСС вновь. Так и происходит у большинства больных, причем ЧСС редко урежается ниже, чем 30 уд/мин. Однако, у отдельных больных при апноэ падение ЧСС может быть более значительным , а иногда в течение нескольких секунд наблюдается асистолия желудочков, вероятно, связанная с остановкой синусового узла. Это более, чем просто обычное уменьшение ЧСС во время сна, является, вероятно, следствием вагусной активации по типу «нырятельного» рефлекса [5]. У ныряльщика гипоксия в отсутствии легочной вентиляции приводит к брадикардии и периферической вазоконстрикции. Рефлекс физиологически целесообразен, а его выраженность коррелирует с чувствительностью организма к гипоксии [6]. Вазоконстрикция сохраняет большую часть минутного объема крови для кровоснабжения мозга, а брадикардия предотвращает гипертензию. При обструктивном апноэ имеются аналогичные условия (гипоксемия и небольшое раздувание легких), поэтому указанный рефлекс может активизироваться. Кроме этого, рефлекс может усиливаться при стимуляции глотки [7]. У небольшого числа больных с ОСА C.Zwillich и соавт.[8] показали, что брадикардия коррелирует с тяжестью гипоксемии и продолжительностью апноэ, а с устранением гипоксемии при добавлении кислорода брадикардия уменьшается. J.Hedner и соавт.[9] продемонстрировали увеличение симпатического тонуса резистивных артериол при апноэ и его исчезновение при активации и восстановлении дыхания. Интенсивность описываемого рефлекса при апноэ значительно варирует и у некоторых больных добавление кислорода вовсе не уменьшает колебаний ЧСС [10]. Это может быть обусловлено указанной ранее зависимостью рефлекса от состояния гипоксической хемочувствительности. Имеются также свидетельства того, что у больных с ОСА «нырятельный» рефлекс может быть усилен по причине его повторных вовлечений в действие.

В периоды длительного апноэ иногда наблюдается также преходящая атрио-вентрикулярная блокада II-III степени, может развиться кратковременная желудочковая тахикардия. Эти нарушения ритма чаще выявлялись у больных ОСА с сопутствующими ишемической болезнью сердца, другими тяжелыми заболеваниями сердца и хроническими обструктивными заболеваниями легких. Характерной в этом плане является недавняя работа H.Becker и соавт.[11]. При комплексном обследовании 239 больных с тяжелым сонным апноэ и указанной сопутствующей тяжелой патологией у 17(7.1%) ими были выявлены повторные эпизоды блокады сердца во время периодов апноэ: остановка синусового узла продолжительностью до 11.1 сек (в среднем 2.8 сек) и эпизоды атрио-вентрикулярной блокады III степени со средней продолжительностью 8.4 сек. Лишь у 2-х больных эти нарушения наблюдались в дневное время. Справедливо отмечая, что причиной нарушений проводимости у этой категории больных может быть не только сонноэ апноэ, авторы как доказательство его самостоятельной значимости приводят результаты успешного лечения ночных нарушений дыхания методом CPAP: у 12 из 17 описанных больных нарушения проводимости удалось устранить (для этого потребовался лишь один сеанс процедуры) и только у 2-х блокада сохранялась в прежнем виде и даже ухудшалась. Многие специалисты по ОСА считают, что именно у последней категории больных аритмии могут стать непосредственной причиной смерти как в ночное время, так и в период дневного сна [12,13] и что таких больных следует лечить наиболее агрессивно вплоть до имплантации кардиостимулятора [11,14].

Однако, у большинства взрослых больных ОСА по сравнению с обычной популяцией того же возраста превалирующими аритмиями все же являются синусовая аритмия, миграция водителя ритма, предсердная и желудочковая экстрасистолия. Характерной чертой таких аритмий является их высокая частота в ночное время (до 40% больных), особенно в периоды апноэ, и полное или почти полное отсутствие днем [13,15].

По некоторым данным изменения сердечного ритма достоверно коррелируют с продолжительностью эпизодов апноэ и выраженностью вызываемой ими кислородной десатурации крови. При значительной гипоксемии во время эпизодов остановки дыхания с величиной SaO2 менее 60% вероятность развития аритмий возрастает [16]. И наоборот, при незначительной гипоксемии у менее тяжелых больных различия в частоте нарушений ритма между больными ОСА и обычной популяцией того же возраста вообще утрачиваются [17]. Полагают, что причиной связи апноэ и нарушений ритма является воздействие циклической гипоксемии на головной мозг, вегетативную нервную систему и периодический выброс катехоламинов, что косвенно подтверждается в ряде случаев полным прекращением аритмий после успешного консервативного или хирургического устранения ОСА. По нашему мнению существенную, а может быть и ведущую роль в развитии аритмий при ОСА имеет сопутствующая сердечно-сосудистая патология, без которой даже при очень тяжелых формах ОСА может не наблюдаться существенных нарушений ритма сердца.

КОЛЕБАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И ВНУТРИПЛЕВРАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ ВСЛЕДСТВИЕ АПНОЭ

Описанная выше динамика ЧСС при ОСА сопровождается также колебаниями АД. При нормальном сне среднее систолическое АД человека на 5-14% ниже, чем в бодрствующем состоянии. При ОСА в начале периода наступающего апноэ АД понижается, а затем к его концу вновь начинает повышаться. Максимальное повышение регистрируется в период активации и возобновления дыхания. Причем систолическое АД у отдельных больных может достигать 200-300 мм рт.ст. [18]. Далее с наступлением очередного эпизода апноэ цикл повторяется. В среднем систолическое АД повышается на 1 мм рт.ст. на каждый 1% падения SaO2, а диастолическое давление на 0.5 мм рт.ст. При частых эпизодах апноэ может отмечаться практически постоянная ночная гипертензия. При этом на графике суточного мониторирования отсутствует физиологическое снижение АД ночью, а у некоторых больных показатели АД в ночной период могут даже превышать дневные цифры давления. Но это наблюдается не всегда. Например, у некоторых пожилых больных с ОСА во время ночных эпизодов апноэ описаны падения систолического АД [19].

Поскольку сердце расположено в грудной клетке, оно подвержено колебаниям внутригрудного и плеврального давления при дыхании. Вследствие дыхательных усилий при закрытых дыхательных путях во время эпизода обструктивного апноэ плевральное давление может составить -60 -80 мм рт.ст. При падении плеврального давления, например, на 20 мм рт.ст. АД в грудной аорте также падает на 20 мм рт.ст., а поскольку аорта представляет собой просто колонку жидкости, то периферическое АД также понизится на 20 мм рт.ст., если не будут включены компенсаторные механизмы. Таким образом, pulsus paradoxus дыхательного происхождения (а не при тампонаде сердца) является непрямым отражением дыхательных усилий. Действительно, между величиной колебаний плеврального давления и величиной колебаний систолического АД существует тесная связь [20].

Во время фазы активации и восстановления дыхания систолическое АД резко повышается за 20-30 сек. Основной причиной этого повышения считали реакцию на гипоксемию, поскольку степень этого повышения коррелировала с величиной падения SaO2. Тем не менее, в более поздних работах было показано, что этот подъем зависел не от степени гипоксемии, а скорее определялся длительностью эпизода апноэ [10,21]. Несколькими группами исследователей показано в настоящее время, что подъемы систолического АД наблюдаются и при естественном пробуждении ото сна и по величине сравнимы с подъемами при обструктивном ОСА и даже те «микропробуждения» при обструктивном апноэ, которые едва можно идентифицировать при электроэнцефалографии, вызывают некоторый подъем систолического АД [21,22]. Имеются также свидетельства того, что падение АД при наступлении сна у здоровых лиц скорее зависит от полного отсутствия активности, а не от состояния сна или циркадного ритма АД как таковых [23]. Последствия внезапных подъемов АД точно не известны, но возможная их роль обсуждается ниже.

Колебания плеврального давления, происходящие при дыхательных усилиях, могут оказывать глубокое влияние на функцию сердца. При падениях плеврального давления при апноэ давление в аорте также падает и, если не происходит одновременного падения сосудистого сопротивления, сердечный выброс также снижается. При ОСА показано расширение сердца (при эхокардиографии), но надежность этой методики в точном измерении размеров камер сердца в условиях повторных дыхательных усилий вызывает сомнение. Имеются некоторые указания, что расширение сердца касается его правых отделов, что возможно связано с падением давления в правом предсердии и увеличенным венозным возвратом, провоцируемым повторными дыхательными усилиями — так называемым эффектом «дыхательного насоса». Хотя действительно ли венозный возврат существенно меняется при ОСА еще далеко не ясно [24]. Дело в том, что существует точка зрения, согласно которой ниже определенного значения плеврального давления вены, входящие в грудную клетку, должны спадаться в месте их вхождения и ограничивать подсасывание крови в грудную клетку, что в дальнейшем было продемонстрировано при ультразвуковом исследовании центральных вен [25]. При каком отрицательном внутригрудном давлении происходит спадение вен зависит от исходного венозного давления. Высокое венозное давление до некоторой степени предохраняет вены от спадения. В эхокардиографических работах также показано, что правый желудочек в периоды апноэ действительно расширяется, переполняется кровью, что может нарушить функцию и левого желудочка вследствие выбухания межжелудочковой перегородки в сторону левого желудочка и затруднения его диастолического наполнения кровью [26]. В результате этого во время эпизода апноэ сердечный выброс может значительно снижаться. Оказывает ли это как-то прямо влияние на сердце в долгосрочном плане еще не ясно.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ, ИМЕЮЩИЕ ОТНОШЕНИЕ К ФУНКЦИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

Поскольку при ОСА сон значительно расстроен и сопровождается эпизодами гипоксемии, то нет ничего удивительного, что секреция гормонов, обычно имеющая циркадные суточные колебания, также оказывается изменена. Это касается секреции гормона роста, тестостерона, катехоламинов и, возможно, предсердного натрийуретического гормона и инсулина.

Секреция гормона роста возможно связана с началом сна и медленноволновым сном. У взрослых с ОСА имеется депрессия инсулиноподобного фактора роста I (соматомедин, освобождающийся из печени под влиянием гормона роста), которая имеет тенденцию к восстановлению после терапии CPAP [27]. Низкий уровень гормона роста у взрослых с какими-либо проблемами в здоровье ранее не связывали. Тем не менее, недавно было показано значение гормона роста для баланса между жировой и мышечной массой человеческого тела. Оказалось, что недостаток гормона роста у взрослого вызывает сдвиг к большему содержанию жировой массы по сравнению с мышечной. Это можно исправить, возвратив содержание гормона к нормальному [28]. Указанное положение приводит к интригующему заключению о том, что не только ожирение способно провоцировать ОСА, но что само сонное апноэ может провоцировать ожирение. Это вполне согласуется с клиническими фактами, когда больные с ОСА часто набирают вес именно после появления симптомов сонного апноэ, хотя для этого имеются и другие объяснения [29].

У больных ОСА так же, как и у других больных с гипоксемией уровень тестостерона в крови понижен. Зависит ли это от гипоксемии или от дезорганизации сна не ясно. После применения CPAP или эффективной операции УПФП секреция тестостерона улучшается [27], что имеет не малое значение поскольку одним из симптомов ОСА у мужчин является импотенция, которая может быть устранена при применении CPAP или в результате операции УПФП. При ОСА ночная секреция катехоламинов возрастает [30], а секреция кортизола понижается [31].

Исследовались также гормоны, связанные с регуляцией водного обмена, поскольку при ОСА наблюдается ночная полиурия, а также из-за того, что существует предположение о более выраженной предрасположенности при этой патологии к артериальной гипертонии [32,33]. Поскольку эпизоды обструкции вызывают негативное внутригрудное давление, считалось возможным, что дилятация правого предсердия может привести к освобождению предсердного натрийуретического пептида. Этому имеются некоторые доказательства и большинство исследователей (но не все) обнаруживали повышение уровня пептида при ОСА и уменьшение у тех же больных при проведении терапии CPAP [34-36].

И наконец, имеется одно сообщение, в котором говорится об увеличении продукции ренина у больных ОСА после начала терапии CPAP [37]. Это может объяснить уменьшение полиурии после CPAP, но сам механизм изменения продукции ренина не объясняет.

СПОСОБНО ЛИ ОБСТРУКТИВНОЕ СОННОЕ АПНОЭ ПРИВЕСТИ К ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И РАЗВИТИЮ ЛЕГОЧНОГО СЕРДЦА?

Следует отметить, что очень многие больные, страдающие тяжелым ОСА и ночной гипоксемией, в течение многих лет в дневное время имеют нормальныe PaO2 и PaCO2 в крови и не имеют дыхательной недостаточности, легочной гипертонии, полицитемии и других признаков легочного сердца. По-видимому, у больных с изолированным ОСА в дневное время дыхательная недостаточность и последствия длительной ночной гипоксии наблюдаются крайне редко. Симптомы дыхательной недостаточности и легочная гипертония у больных с ОСА в дневное время наблюдаются тогда, когда у больного имеется также хроническое заболевание бронхо-легочного аппарата с бронхиальной обструкцией [38,39]. Показательной в этом плане является работа E.Weitzenblum [40], в которой проводилась катетеризация правых отделов сердца у больных с ОСА. Автор обнаружил легочную гипертонию (среднее давление в легочной артерии > 20 мм рт.ст.) у 20% больных, но у всех больных с легочной гипертонией оказались нарушенными спирометрические показатели, в частности максимальная объемная скорость выдоха за 1 сек (FEV1), и было понижено дневное артериальное PO2, причем последний показатель не являлся независимым предиктором легочной гипертонии. Обнаруживаемая бронхиальная обструкция может быть умеренно выраженной и в отдельности так же является недостаточной для того, чтобы вызвать дыхательную недостаточность, но она затрудняет восстановление газов крови после каждого эпизода апноэ. Принято считать, что если у больного есть невыраженная бронхиальная обструкция и при этом наблюдается падение PaO2 и накопление СО2 в крови, то этот больной подлежит полисомнографии для установления характера и степени возможного сонного апноэ.

Имеются еще два фактора, которые могут способствовать развитию дыхательной недостаточности у больных с ОСА — это выраженное чрезмерное ожирение и нейромышечная недостаточность, которые также ограничивают возможность компенсаторной гипервентиляции между эпизодами апноэ. Примером может служить симптомокомплекс дыхательных нарушений, известный под названием синдрома Пиквика.

ОСА вызывает периодические подъемы давления в легочной артерии и трансмурального легочного артериального давления. Возможно нарастающая гипоксемия и легочная вазоконстрикция приводят к прогрессивному росту трансмурального легочного артериального давления в течение апноэ [41], но это также может быть связано с некоторым увеличением венозного возврата. Доказательств, что этот эффект на легочное давление как-то вредно сказывается в общем или что он персистирует в перерывах между апноэ, до недавнего времени не было. Считалось, что для того чтобы развилась стойкая легочная гипертония необходимо сочетание ОСА и хронического обструктивного поражения бронхиальных путей [42].

Однако, совсем недавно были опубликованы результаты исследования, которое заставляет усомниться в категоричности указанного взгляда. В этом исследовании из 27 больных ОСА одинаковой тяжести, не имевших заболевания легких и первичных заболеваний сердца, у 11 в дневное время среднее давление в легочной артерии оказалось умеренно повышенным (не более 26 мм рт.ст.). Это позволило авторам предложить новую гипотезу о том, что ночные повышения давления в легочной артерии постепенно приводят к изменению структуры и геометрии (ремоделированию) легочного сосудистого русла, что в свою очередь может вызывать повышение давления в легочной артерии в дневное время [43]. Наличие изолированной гипертрофии правого желудочка у больных ОСА подтверждено эхокардиографическими исследованиями [44].

СОСА И СИСТЕМНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ

Существуют определенные указания на то, что у больных ОСА смертность от сердечно-сосудистых причин выше, чем в общей популяции [45-48]. К сожалению исследований смертности в сравнении с соответственно подобранной контрольной группой у леченных и нелеченных больных не проводилось. Вероятно, такие исследования и не будут проведены в будущем, поскольку из-за этических соображений больных нельзя лишить современных эффективных методов лечения. Упоминавшиеся же накопленные данные являются ретроспективными, в которых сравнение проводилось с плохо лечившимися больными, которые и исходно имели существенные отличия, кроме того наблюдавшиеся больные не были рандомизированы. Например, M.Partinen и соавт.[47] наблюдали 198 больных с ОСА в течение 5 лет после установления диагноза. Произведенная трахеостомия у 71 привела к полному излечению. Остальным 127 больным было рекомендовано снижение веса и/или они отказались от трахеостомии. Леченная группа изначально была более тяжелой, но распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (включая гипертонию) при включении в исследование в обеих группах была одинаковой. За 5 лет в группе нелеченных умерло 14 пациентов, в группе трахеостомии смертельных исходов не было. 8 из 14 смертей были сердечно-сосудистыми. На этом основании сделано предположение о том, что ОСА увеличивает риск сердечно-сосудистой смерти. Вторая публикация по этим же пациентам 2 года спустя [46] подтвердила, что и за 7 лет наблюдения все еще определялось значительное преобладание сердечно-сосудистых смертей у нелеченных больных. По данным этих исследователей артериальная гипертония у больных ОСА наблюдалась в 2 раза чаще, ИБС в 3 раза чаще, а церебральные нарушения в 4 раза чаще по сравнению с обычной популяцией того же возраста.

J.He и соавт. проследили за 385 больными ОСА (из 706) в течение 9 лет с момента установления диагноза. С увеличением тяжести апноэ у нелеченных вероятность общей смертности возрастала, а лечение методом CPAP или трахеостомией предотвращало смертельные исходы. Конкретные причины смерти в данной работе не приведены. Больные, которым в качестве лечения проводили увулопалатофарингопластику, чувствовали себя по сравнению с нелеченными не лучше, а по сравнению с теми, кто лечился CPAP значительно хуже (в последней подгруппе летальных исходов не было) [45]. Вновь следует констатировать, что группы не были рандомизированы. Сходные результаты приводят и другие исследователи [49].

В целом можно сделать заключение о склонности больных ОСА к сердечно-сосудистой смертности. Однако, уязвимым местом большинства подобных сравнительных исследований сердечно-сосудистой смертности является отсутствие подбора больных контрольных групп по степени ожирения, наличию инсулинорезистентности, дислипидемии, курению — то есть по другим факторам риска — что делает это заключение, хотя и правомочным, но все же недостаточно убедительным.

Если связь между ОСА и сердечно-сосудистой смертностью все же существует, каковы же ее причины? Для объяснения этого выдвинуто несколько предположений — это наличие стойкой гипертонии [50], повышенная адренергическая активность [9,51], увеличение уровня липидов, гипоксемия и аритмии сердца [12] и, возможно, гипертрофия левого желудочка [52].

Об острых преходящих изменениях АД во время эпизодов апноэ уже говорилось выше. Однако, прямых доказательств того, что ОСА приводит к стойкому дневному повышению АД, мало. В ранних сообщениях указывалось на высокую частоту гипертонии у больных с ОСА (где-то около 30-50%) [53]. Полагали, что ОСА как стрессовое воздействие приводит к высвобождению катехоламинов [54,55] и усилению симпатического тонуса, что для больных ОСА характерно не только ночью, но и в дневное время [9,51], с последующей перенастройкой («ресетингом») барорецепторов. Можно предположить, что к освобождению катехоламинов может приводить гипоксемия [56,57] или оно является результатом повторных микропробуждений.

Недавно было обнаружено, что во время эпизодов апноэ меняется продукция ряда других вазоактивных медиаторов, связанных с функцией сердечно-сосудистой системы и с регуляцией тонуса резистивных сосудов, что может иметь важное значение в происхождении повышений АД: эйкозаноидов [58], эндотелина [59] и аденозина [60]. Можно предположить существенное влияние этих изменений на величину прессорного эффекта апноэ на АД и из-за снижения адекватного регуляторного вазодилатирующего ответа.

Вообще при оценке возможного самостоятельного влияния ОСА на уровень АД необходимо учитывать много других факторов. Большинство больных с ОСА имеют избыточную массу тела. В большинстве клиник, изучавших ОСА, средний индекс Кетле составлял более 30, и когда этот фактор принимается во внимание, то самостоятельное значение ОСА в генезе гипертонии становится менее очевидным. Важно также учитывать возможность ожирения верхней половины тела [61,62], поскольку такое перераспределение жира предрасполагает к сердечно-сосудистой смертности и, более того, синдром сонного апноэ провоцируется скорее отложением жира в области шеи (маркер ожирения верхней половины туловища), нежели общим ожирением [63,64].

V.Hoffstein и соавт.[65], обследуя 372 «храпуна» (у некоторых из них было ОСА) обнаружили, что с учетом возраста и ожирения степень ОСА не объясняла уровень систолического АД. Так например, число эпизодов десатурации оксигемоглобина коррелировали с повышением АД, измеренного манжеточным методом Короткова, но при многовариантном анализе с учетом возраста больных и массы тела эта корреляция исчезала [62]. Интересны данные другого исследования, где при попытке установить связь ОСА и уровня АД в исследование не включали лиц с давно установленной гипертонией, а также лиц, получавших антигипертензивную терапию. В результате оказалось, что такие классические показатели тяжести ОСА как индекс апноэ или минимальная сатурация гемоглобина во сне сильной независимой связью с уровнем АД не обладали [66]. Такие же данные получены у больных ОСА другими авторами, которые так же не нашли связи между тяжестью ОСА и уровнем АД [67,68]. Тем не менее, R.P. Millman и соавт., отмечая что тяжесть ОСА не влияет на АД, если при этом учитывать возраст и ожирение, все же обнаруживали такую связь у небольшой подгруппы тучных молодых лиц [69]. У пожилых наличие высоких значений индекса апноэ/гипопноэ с повышенным АД связано не было [70]. Складывается впечатление, что при отсутствии общей универсальной связи обсуждаемых явлений у отдельных групп больных и в индивидуальных случаях такая связь все же возможна. Не исключено, что при более подробном исследовании элементов синдрома ОСА таких, как индекс «активаций» или амплитуда подъема АД во время отдельного эпизода апноэ, такая связь будет в дальнейшем подтверждена. Недавно, например, подтверждена высокая корреляция между утренним пиком АД и тяжестью ОСА, с вечерними величинами АД такая связь не обнаруживалась [18].

Совсем недавно R.Davies и соавт. [71,72] в одномоментном исследовании провели сравнение группы больных ОСА с контрольной группой, тщательно подобранной по степени ожирения, возрасту, полу, курению и потреблению алкоголя. АД в дневное время исследовалось методом амбулаторного мониторирования с помощью пальцевого датчика. В этом исследовании абсолютно никакой разницы в уровне дневного АД между группами обнаружено не было.

С другой стороны, в нескольких неконтролируемых исследованиях были получены данные, косвенно подтверждающие значение сонного апноэ как одного из факторов, приводящих к стойкой гипертонии. Например, при успешном лечении апноэ методом CPAP повышенное АД, измерявшееся методом Короткова, в какой то мере понижается, но все же обычно не до нормальных величин [73 — 75]. Но это может быть следствием хорошо известного эффекта регрессии средних повышенных величин при втором измерении, ибо когда проводилось сравнение с лицами нелеченной группы (как плацебо) эффект понижения АД утрачивался [76]. Однако, недавно влияние применения CPAP на ночные и утренние величины АД было подтверждено при инвазивной внутриартериальной постоянной регистрации АД, которой эффект регрессии средней не свойственен [77,78]. А M.Naughton и R.Pierce [79] при неинвазивном амбулаторном мониторировании АД в дневное время так же показали, что дневные значения АД достоверно понижались спустя неделю после начала терапии CPAP. Имеются также сведения о том, что при 6-недельном лечении CPAP и 24-часовом непрерывном мониторировании АД обнаруживалось лишь умеренное снижение дневных средних значений систолического и диастолического АД, а в ночное время понижалось только систолическое давление [80].

Имеется ряд работ с «обратным методическим приемом», которые постоянно цитируются как свидетельства наличия связи между гипертонией и ОСА. В этих работах доказывается частота наличия ОСА у больных с первоначально установленной артериальной гипертонией. Этим ранним работам свойственно отсутствие достаточно тяжелых степеней ОСА, а также тщательно подобранных контрольных групп (или больных с повышенным АД без терапии) [81-83]. Последнее является существенным методическим недостатком этих работ, делающим основные выводы уязвимыми, поскольку некоторые антигипертензивные препараты могут сами провоцировать сонное апноэ, например, ощелачивающие диуретики [84], бета-блокаторы [85] и а-метилдопа [86].

В отличие от указанных работ в двух более поздних контролируемых исследованиях нелеченных больных гипертонией подтвердить у них более высокую частоту сонного апноэ не удалось [87,88]. Так, M.Hirschkowitz и соавт.[87] изучили данные 175 гипертоников и 110 нормотензивных лиц во время сна и не обнаружили никакой разницы между группами кроме того, что больные подгруппы леченных гипертоников имели несколько более высокий индекс апноэ.

В последнее время в эпидемиологических исследованиях большое внимание уделяется также установлению связи храпа с заболеваемостью гипертонией [89], инфарктом миокарда [90], инсультом [91-93] и стенокардией [94]. Поскольку храп во сне считается эпидемиологическим маркером ОСА эту связь рассматривают как доказательство ассоциации между ОСА, артериальной гипертонией и другими сердечно-сосудистыми происшествиями. К сожалению, храп — «ненадежный» симптом, который проявляет корреляции с многими другими признаками, такими как ожирение (особенно ожирение верхней половины туловища [61,95,96]), курение, потребление алкоголя, снотворных препаратов и пр. В упомянутых выше исследованиях эти факторы полностью не были учтены. В двух более поздних исследованиях достоверной связи между храпом и гипертонией обнаружено не было [62.97].

По поводу других факторов риска таких, как инсулин, холестерин, триглицериды пока данных мало. Тем не менее, имеющиеся данные показывают, что когда больных ОСА сравнивают с хорошо подобранной контрольной группой, то каких-либо отличий в содержании этих показателей в группе с ОСА не обнаруживается [98].

Если допущение о том, что ОСА способствует смертности от сердечно-сосудистых осложнений, верно, но это заболевание не ведет к дневной гипертонии или другим известным факторам риска, тогда в чем же причина более высокой смертности? Еще не доказано, но весьма возможно, что причина заключается в ночных колебаниях АД. В работах [71,72] для постоянной регистрации АД ночью был применен монитор «Finapress» c пальцевым датчиком, что позволяет регистрировать постоянное (beat to beat) артериальное давление подобно внутриартериальной регистрации, не влияя на структуру сна. В среднем у здоровых лиц в начале сна АД понижается приблизительно на 2 мм рт.ст., в то время как у больных ОСА оно напротив повышалось в среднем на 6 мм рт.ст., что может частично объяснить повышение сердечно-сосудистой смертности в популяции, причиной которого, возможно, является развивающаяся гипертрофия левого желудочка.

Опасным фактором могут быть и интенсивные дыхательные усилия при закрытых дыхательных путях, которые вместе с эпизодическими повышениями АД, во время эпизодов апноэ могут увеличить посленагрузку на левый желудочек и приводить к его гипертрофии. В одном из исследований действительно было показано, что у больных с ОСА, не имевших дневной гипертонии и каких-либо других органических заболеваний сердца, имелась гипертрофия левого желудочка. По мнению авторов это является следствием повторных увеличений посленагрузки левого желудочка вследствие колебаний АД в течение ночи , приводящей к напряжению его стенок и усилению симпатического тонуса с прямым трофическим воздействием на миокард [99]. О том, что наличие и степень гипертрофии лучше коррелирует с ночным, а не дневным АД, говорится и в других работах [100].

Гипертрофия левого желудочка имеет отрицательное прогностическое значение per se, а при определенных условиях может сопровождаться опасными аритмиями и нарушением сократительности миокарда, что может осложняться отрицательным действием имеющейся при ОСА тканевой гипоксии. Недавно S.Malone и соавт.[101] сообщили о том, что лечение CPAP при ОСА, развившемся у больных с идиопатической дилатационной кардиомиопатией, приводило к улучшению функции левого желудочка и что отмена этого лечения вновь вызывала ухудшение функции.

Рассуждая далее можно предположить, что именно постоянное повышение ночного АД способствует смертности в этих случаях, хотя внезапные подъемы (колебания) АД и/или резкая гипоксемия из-за выраженной десатурации крови у отдельных больных могут оказаться еще более вредоносными, так как могут привести к геморрагическому или ишемическому инсульту, расслоению аорты, дестабилизации атеросклеротических бляшек, ишемии миокарда. Особенно опасными ночные эпизоды апноэ могут оказаться у пожилых больных, имеющих ишемическую болезнь сердца (ИБС), атеросклеротическое поражение магистральных сосудов головы и т.п. Разумеется ОСА при этом не обязательно следует рассматривать как единственный причинный фактор осложнений.

Гипоксемия во время эпизодов ОСА способна провоцировать нарушения коронарного кровотока у больных с сопутствующей ИБС. Убедительные доказательства этого были получены исследователями Стенфордской группы [102]. Они проанализировали базу данных 4000 больных Центра по изучению расстройств дыхания во сне с подтвержденным диагнозом ОСА и обнаружили среди них 34 больных (из них 32 мужчины) с документированным диагнозом ИБС, имевших приступы ночной стенокардии. У всех больных имелись типичные приступы стенокардии и/или характерные для ишемии миокарда изменения сегмента ST на ЭКГ во сне, приводившие к полному пробуждению у всех кроме 3-х больных. Стенокардия и изменения сегмента ST совпадали по времени с периодами тяжелого ОСА, сопровождавшимися эпизодами десатурации крови, составлявшей 50% и менее. Подчеркивая причинную связь между апноэ, десатурацией крови и развитием ишемии миокарда, авторы в то же время обратили внимание на небольшую частоту такой возможной ситуации: менее, чем 1% от всех больных с ОСА. Как и в этом исследовании в другом [103] также обращено внимание на то, что обратимая ночная ишемия миокарда у больных ОСА и ИБС развивается чаще во время наиболее длительных периодов апноэ и при более низком насыщении крови кислородом. Можно предположить, что ночное апноэ в указанных случаях влияет как дополнительный фактор наряду с другими факторами риска, способствующими ишемии миокарда, развитию инфаркта миокарда и внезапной смерти во время сна [104].

Интересно, что в литературе имеется описание отдельного случая развития инфаркта миокарда и кардиогенного шока ночью у тучного больного с ОСА умеренной тяжести с индексом апноэ равным 36.6 [105]. Необычность этого случая заключается в том, что при последующем обследовании ангиографических признаков поражений коронарных артерий выявлено не было. Это позволило автору сделать заключение о самостоятельной причинной роли ночной гипоксемии по отношению к развитию ишемии и инфаркта миокарда.

Документированных случаев внезапной аритмической смерти во сне у больных ОСА не зафиксировано. Тем не менее, косвенные данные некоторых исследований указывают на такую возможность. Так, по данным финского исследования результаты аутопсии 460 случаев внезапной смерти мужчин, при жизни отнесенных к группе «храпунов», выявили высокую частоту смерти от сердечно-сосудистых причин. Все больные умерли во сне в ранние утренние часы [106]. И хотя у этих больных при жизни ОСА не было диагностировано, длительный анамнез храпа во сне позволяет высказаться в пользу возможного ночного апноэ и увеличенного риска внезапной смерти у этой категории больных.

Наконец, еще одним осложнением, способным повлиять на сердечно-сосудистую смертность при сонном апноэ, может быть нарушение мозгового кровообращения. По данным группы H.Palomaki [107] отношение шансов (приблизительно то же, что и относительный риск) развития ишемического инсульта у больных с документированным ОСА существенно повышено и составляет 8.0. Этому могут способствовать характерные изменения мозговой гемодинамики в периоды эпизодов апноэ: увеличение скорости кровотока, падение сосудистого тонуса и, возможно, другие нарушения мозговой гемодинамики, которые зафиксированы у больных ОСА с помощью транскраниальной допплерографии мозговых артерий [108]. Возможное участие нарушений гуморальных механизмов в патогенезе тромбоза мозговых сосудов, в частности нарушений гемостаза и фибринолиза, у больных ОСА еще не изучено.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, накопленные в последние 10 лет данные, хотя и противоречивы в деталях, свидетельствуют о том, что обструктивное сонное апноэ увеличивает риск смертности от сердечно-сосудистых осложнений. Является ли ОСА независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, прежде всего артериальной гипертонии, инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти и инсульта, или оно является только одним (дополнительным) фактором риска у конкретных больных еще не доказано, хотя гипотетические предпосылки существования такой независимой связи имеются.

ЛИТЕРАТУРА

1. Jennum P., Soul A. Epidemiology of snoring and obstructive sleep apnoea in the Dannish population age 30-60. J Sleep Res 1992; 1 : 240-244.
2. Young T., Zaccaro D., Leder R. et al. Prevalence and correlates of sleep disordered breathing in the Wisconsin sleep cohort study. Am Rev Respir Dis 1991; 143 : A380.
3. Remmers J.E., deGroot W.J., Anch A.M. Pathogenesis of upper airway occlusion during sleep. J Appl Physiol 1978; 44 : 931-938.
4. Bonnet M., Carley D., Carskadon M. et al. EEG arousals: scoring rules and examples. A preliminary report from the Sleep Disorders Atlas Task Force of the American Sleep Disorders Association. Sleep 1992; 15 : 173-184.
5. Angell-James J.E., DeBurgh-Daly M. Cardiovascular responses in apnoeic asphyxia: role of arterial chemoreceptors and the modification of their effects by a pulmonary inflation reflex. J Physiol (London) 1969; 201 : 87-104.
6. Masuyama S., Shinozaki T., Kohchiyama S. et al. Heart rate depression during sleep apnea depends on hypoxic chemosensitivity. A study at high altitude. Am Rev Respir Dis 1990; 141 : 39-42.
7. Andreas S., Hajak G., v.Breska B. et al. Changes in heart rate during obstructive sleep apnoea. Eur Respir J 1992; 5 : 853-857.
8. Zwillich C., Devlin T., White D. et al. Bradycardia during sleep apnea: characteristics and mechanism. J Clin Invest 1982; 69 : 1286-1292.
9. Hedner J., Ejnell H., Sellgren J. et al. Is high and fluctuating muscle nerve sympathetic activity in the sleep apnoea syndrome of pathogenetic importance for the development of hypertension? J Hypertens 1988; 6(Suppl.) : S529-S531.
10. Ali N.G., Davies R.J.O., Fleetham J.A., Stradling J.R. The acute effects of continuous positive airway pressure and oxygen administration on blood pressure during obstructive sleep apnea. Chest 1992; 101 : 1526-1532.
11. Becker H., Brandenburg U., Peter J.H., von Wichert P. Reversal of sinus arrest and atrioventricular conduction block in patients with sleep apnea during nasal continuous positive airway pressure. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151 : 215-218.
12. Guilleminault C., Connolly S.J., Wincle R.A. Cardiac arrhythmias and conduction disturbances during sleep in 400 patients with sleep apnea syndrome. Am J Cardiol 1983; 52 : 490-494.
13. Phillipson E.A. The treatment of obstructive sleep apnea — who, when, how? West J Med 1987; 147 : 588-590.
14. Koehler U., Fett I., Hay J. et al. Bradicarde Herzrhythmusstorungen im Schlaf-Morbiditatsspektrum bei Patienten mit Schlaf-Apnoe und nachtlichen bradicarden Herzrhythmusstorungen. In: Schlaf-Atmung-Kreislauf./ Eds. J.H.Pener, W.Cassel, T.Penzel. Berlin: Springer 1993 : 374-383.
15. Peiser J., Ovnat A., Uwimed K. et al. Cardiac arrhythmias during sleep in morbidity obese sleep-apneic patients before and after gastric bypass surgery. //Clin. Cardiol. 1985.- Vol. 8.- P. 519-521.
16. Shepard G.W., Garrison M.W., Gritner D.A., Dolen G.F. Relationship of ventricular ectopy to oxyhemoglobin desaturation in patients with obstructive sleep apnea. Chest 1985; 88 : 335-340.
17. Flemons W.W., Remmers J.E., Gillis A.M. Sleep apnea and cardiac arrhythmias: is there a relationship? Am Rev Respir Dis 1993; 148 : 618-621.
18. McNamara S.G., Grunstein R.R., Sullivan C.E. Obstructive sleep apnea. Thorax 1993; 48 : 754-764.
19. McGinty D., Beahm E., Stern N. et al. Nocturnal hypotension in older men with sleep-related breathing disorders. Chest 1988; 94 : 305-311.
20. Lea S., Ali N.J., Goldman M. et al. Systolic blood pressure swings reflect inspiratory effort during simulated obstructive sleep apnoea. In: Sleep ’90./ Ed. J.Horne. Bochum: Pontenagel Press, 1990 : 178-181.
21. Ringler J., Basner R.C., Shannon R. et al. Hypoxemia alone does not explain blood pressure elevations after obstructive apneas. J Appl Physiol 1990; 69 : 2143-2148.
22. Davies R.J.O., Belt P.J., Robert S.J. et al. Arterial blood pressure responses to graded transient arousal from sleep in normal men. J Appl Physiol 1993; 74 : 1123-1130.
23. Clark L.A., Denby L., Pregibon D. et al. A quantitative analysis of the effects of activity and time of day on the diurnal variations of blood pressure. J Chron Dis 1987; 40 : 671-681.
24. Langanke P., Podszus T., Penzel T. et al. Venous return during upper airway obstruction in obstructive sleep apnea. Sleep Res 1991; 20 : 275.
25. Natori H., Tamaki S., Kira S. Ultrasonographic evaluation of ventilatory effect on inferior vena caval configuration. Am Rev Respir Dis 1979; 120 : 421-427.
26. Guilleminault C., Shiomi T., Stoohs R., Schnittger I. Echocardiographic studies in adults and children presenting with obstructive sleep apnea or heavy snoring. In: Sleep and cardiorespiratory control./ Eds. C.Gaultier, P.Escourrou, L.Curzi-Dascalova. Montrouge: John Libbey Eurotext, 1991 : 95-103.
27. Grunstein R.R., Handelsman D.J., Lawrence S.J.. et al. Neuroendocrine dysfunction in sleep apnea: reversal by continuous positive airways pressure therapy. J Clin Endocrinol Metab 1989; 68 : 352-358.
28. Rudman D., Feller A.G., Hagraj H.S. et al. Effects of human groth hormone in men over 60 years old. N Engl J Med 1990; 323 : 1-6.
29. Kurtz D., Krieger J., Kowalski J. et al. Nycterohemoral variations in plasma groth hormone (GH) levels and sleep apnea syndromes: their relationship with obesity. Rev EEG Neurophysiol 1980; 10 : 366-375.
30. Tashiro T., Shimizu T., Iijima S. et al. Increased urinary noradrenaline excreation during sleep in patients with sleep apnea syndrome. Sleep Res 1989; 18 : 312.
31. Jennum P. Cortisol and adrenergic activity in patients suffering from obstructive sleep apnea before and after nasal CPAP treatment. In: Sleep ’90./ Ed. J.Horne., Bochum: Pontenagel Press, 1990 : 426-428.
32. Krieger J., Imbs J.L., Schmidt M., Kurtz D. Renal function in patients with obstructive sleep apnea. Effects of nasal positive airway pressure. Arch Intern Med 1988; 148 : 1337-1340.
33. Warley A.R., Stradling J.R. Abnormal diurnal variation in solt and water excretion in patients with obstructive sleep apnoea. Clin Sci 1988; 74 : 183-185.
34. Krieger J., Follenius M., Sforza E. et al. Effects of treatment with nasal continuous positive airway pressure on atrial natriuretic peptide and arginine vasopressin release during sleep in patients with obstructive sleep apnoea. Clin Sci 1991; 80 : 443-449.
35. Rudenstein D.O., D’Odemont J.P., Pieters T., Aubert-Tulkens G. Diurnal and nocturnal diuresis and natriuresis in obstructive sleep apnea. Am Rev Respir Dis 1992; 145 : 1367-1371.
36. Warley A.R.H., Morice A., Stradling J.R. Plasma levels of atrial natriuretic peptide (ANP) in obstructive sleep apnoea (OSA). Thorax 1988; 18 : 195.
37. Ehlenz K., Peter J.H., Schneider H. et al. Renin secretion is substentially influenced by obstructive sleep apnea syndrome. In: Sleep ’90./ Ed.J.Horne, Bochum: Pontenagel Press, 1990 : 193-195.
38. Bradley T.D., Rutherford R., Grossman R.F. et al. Role of daytime hypoxemia in the pathogenesis of right ventricular failure in the obstructive sleep apnea syndrome. Am Rev Respir Dis 1985; 131 : 835-839.
39. Laks L., Krieger J., Podszus T. Pulmonary hypertension in obstructive sleep apnea — retrospective multicenter study. Am Rev Respir Dis 1992; 145 : A865.
40. Weitzenblum E. Daytime pulmonary hypertension in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Am Rev Respir Dis 1988; 138 : 345-349.
41. Marrone O., Bellia V., Ferrara G. et al. Transmural pressure measurements. Importance in the assessment of pulmonary hypertension in obstructive sleep apneas. Chest 1989; 95 : 338-342.
42. Krieger J., Sforza E., Apprill M. et al. Pulmonary hypertension, hypoxemia, and hypercapnia in obstructive sleep apnea patients. Chest 1989; 96 : 729-737.
43. Sajkov D., Cowie R.J., Thornton A.T. et al. Pulmonary hypertension and hypoxemia in obstructive sleep apnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149 : 416-422.
44. Berman E.J. Right ventricular hypertrophy detected by echocardiography in patients with newly diagnosed obstructive sleep apnea. Chest 1991; 100 : 347-350.
45. He J., Kryger M.H., Zorick F.J. et al. Mortality and apnea index in obstructive sleep apnea. Experience in 385 male patients. Chest 1988; 94 : 9-14.
46. Partinen M., Guilleminault C. Daytime sleepiness and vascular morbidity at seven-year follow-up in obstructive sleep apnea patients. Chest 1990; 97 : 27-32.
47. Partinen M., Guilleminault C. Evolution of obstructive sleep apnea syndrome. In: Obstructive sleep apnea syndrome./ Eds. C.Guilleminault, M.Partinen, New York: Raven Press, 1990 : 15-23.
48. Thorpy M.J., Ledereich P.S. Follow-up of patients with obstructive sleep apnea. In: Sleep ’88. / Ed. J.Horne, Stuttgart: G.F.Verlag, 1989 : 279-281.
49. Lavie P., Berger I., Yoffe N. et al. Long-term morbidity and mortality of SAS patients. J Sleep Res 1992; 1(Suppl.1) : 131.
50. Guilleminault C., Cummiskey J., Dement W.C. Sleep apnea syndrome recent advances. Adv Int Med 1980; 26 : 347-372.
51. Hedner J., Ejnell H., Wallin G. et al. Consequences of increased sympathetic activity in sleep apnea. A pathogenetic mechanism for cardiovascular complications? In: Sleep ’90./ Ed. J.Horne, Bochum: Pontenagel Press, 1990 : 435-439.
52. Podszus T., Feddersen O., Peter J.H., von Wichert P. Cardiovascular risk in sleep-related breathing disorders. In: Sleep and cardiorespiratory control./ Eds. C.Gaultier, P.Escourrou, L.Curzi-Dascalova., Montrouge: John Libbey Eurotext, 1991: 177-185.
53. Guilleminault C., Tilkian A., Dement W.C. The sleep apnea syndromes. Ann Rev Med 1976; 27 : 465-484.
54. Clark R.W., Boudoulas H., Schael S.F., Schmidt H.S. Adrenergic hyperactivity and cardiac abnormality in primary disorder of sleep. Neurology 1980; 30 : 113-119.
55. Fletcher E.C., Miller J., Schaaf J.W., Fletcher J.G. Urinary cathecholamines before and after tracheostomy in patients with obstructive sleep apnea and hypertension. Sleep 1987; 10 : 35-44.
56. Balter M.S., Chapman K.R., Maleki-Yazdi M.R. et al. Effects of oxygen withdrawal on catecholamine release in patients on home oxygen therapy. Clin Sci 1990; 79 : 155-159.
57. Somers V.K., Mark A.L., Abboud F.M. Sympathetic activation by hypoxia and hypercapnia — implications for sleep apnea. Clin Exp Hypertens 1988; 10(Suppl.1) ; 413-422.
58. Krieger J., Benzoni D., Sforza E., Sassard J. Urinary excretion of prostanoids during sleep in obstructive sleep apnea patients. Clin Exp Pharmacol Physiol 1991; 18 : 511-515.
59. Ehlenz K., Herzog P., von Wichwrt P. et al. Renal excretion of endotelin in obstructive sleep apnea syndrome. In: Sleep and Cardiorespiratory Control./ Eds. C.Gautier, P.Escourou, P.Curzi-Dascalova. Montrouge: John Libby Eurotext, 1991; 217 : 403.
60. Lloid H.G.L., Laks L., Grunstein R. et al. Plasma adenosine concentrations during episodes of obstructive sleep apnea. In: Purines in cellular signalling: targets for new drugs./ Eds. K.A.Jacobson, J.W. Daly, V.Manganello. New York: Springer Verlag, 1990 : 385-386.
61. Grunstein R.R., Yang T.S., Wilcox I. Sleep apnea and pattern of obesity. Am Rev Respir Dis 1991; 143 : A380.
62. Stradling J.R., Crosby J.H. Relation between systemic hypertension and sleep hypoxemia or snoring: analysis in 748 men drawn from general practice. Br Med J 1990; 300 : 75-78.
63. Davies R.J., Stradling J.R. The relationship between neck circumference, radiographic pharingeal anatomy, and the obstructive sleep apnoea syndrome. Eur Respir J 1990; 3 : 509-514.
64. Katz I., Stradling J., Slutsky A.S. et al. Do patients with obstructive sleep apnea have thick necks? Am Rev Respir Dis 1990; 141 : 1228-1231.
65. Hoffstein V., Rubinstein I., Mateika S., Slutsky A.S. Determinants of blood pressure in snorers. Lancet 1988; 2 : 992-994.
66. Hoffstein V., Mateika J. Evening to morning blood pressure variations in snoring patients with and without obstructive sleep apnea. Chest 1992; 101 : 379-384.
67. Escourrou P., Jirani A., Nedelcoux H. et al. Systemic hypertension in sleep apnea syndrome. Relationship with sleep architecture and breathing abnormalities. Chest 1990; 98 : 1362-1365.
68. Rauscher H., Popp W., Zwick H. Systemic hypertension in snorers with and without sleep apnea. Chest 1992; 102 : 367-371.
69. Millman R.P., Redline S., Carlisle C.C. et al. Daytime hypertension in obstructive sleep apnea. Prevalence and contributing risk factors. Chest 1991; 99 : 861-866.
70. Knight H., Millman R.P., Gur R.C. et al. Clinical significance of sleep apnea in the elderly. Am Rev Respir Dis 1987; 136 : 845-850.
71. Davies R.J.O., Crosby J., Prothero A., Stradling J.R. Ambulatory blood pressure and left ventricular hypertrophy in untreated obstructive sleep apnoea and snoring, compared to matched controls, and their response to treatment. Clin Sci 1994; 86 : 417-424.
72. Davies R.J.O., Crosby J., Vardi-Visy K. et al. Non-invasive beat to beat arterial blood pressure during non-REM sleep in obstructive sleep apnoea and snoring. Thorax 1994; 49 : 335-339.
73. Guilleminault C., Simmons F.B., Motta J. et al. Obstructive sleep apnea syndrome and tracheostomy. Arch Intern Med 1981; 141 : 985-988.
74. Keenan S.P., Burt H., Ryan C.F., Fleetham J.A. Chronic nasal CPAP therapy reduces systemic hypertension in patients with obstructive sleep apnea. Am Rev Respir Dis 1991; 143 : A608.
75. Mayer J., Brandenburg U., Ploth T. et al. Blood pressure and sleep apnea. Results after long-term therapy with nCPAP. European Sleep Research Society (Strassburg) 1991 : 410.
76. Rauscher H., Formanek D., Popp W., Zwick H. Nasal CPAP and weight loss in hypertensive patients with obstructive sleep apnoea. Eur Respir J 1992; 5(Suppl.15) : 164.
77. Jennum P., Wildschiotz G., Christensen N.J., Schwartz T. Blood pressure, cathecholamines and pancreatic polypeptide in obstructive sleep apnea with and without nasal continuous positive airway pressure (nCPAP) treatment. Am J Hypertens 1989; 2 : 847-852.
78. Mayer J., Becker H., Brandenburg U. et al. Blood pressure and sleep apnea: results of long-term nasal continuous positive airway pressure therapy. Cardiology 1991; 79 : 84-92.
79. Naughton M., Pierce R. Effects of nasal continuous positive airway pressure on blood pressure and body mass index in obstructive sleep apnoea. Aust NZ J Med 1991; 21 : 917-919.
80. Wilcox I., Grunstein R.R., Hedner J.A. et al. Effect of continuous positive airway pressure during sleep on 24 hours blood pressure in obstructive sleep apnea syndrome. Sleep 1993; 16 : 539-544.
81. Fletcher E.C., DeBehnke R.D., Lovoi M.S., Gorin A.B. Undiagnosed sleep apnea in patients with essential hypertension. Ann Intern Med 1985; 103 : 190-195.
82. Kales A., Bixler E.D., Cadieux R.J. et al. Sleep apnoea in a hypertensive population. Lancet 1984; 2 : 1005-1008.
83. Lavie P., Ben-Yosef R., Rubin A.E. Prevalence of sleep apnea syndrome among patients with essential hypertension. Am Heart J 1984; 108 : 373-376.
84. Sullivan C.E., Kozar L.F., Murphy E., Phillipson E.A. Primary role of respiratory afferents in susteining breathing rhythm. J Appl Physiol 1978; 45 : 11-17.
85. Boudoulas H., Schmidt H., Gelens P. et al. Case reports on deterioration of sleep apnea during therapy with propranolol — preliminary studies. Res Commun Chem Pathol Pharmacol 1983; 39 : 3-10.
86. Lahive K.C., Weiss J.W., Weinberger S.E. Alpha-methyldopa selectively reduces alae nasi activity. Clin Sci 1988; 74 : 547-551.
87. Hirschkowitz M., Karacan I., Gurakar A., Williams R.L. Hypertension, erectile dysfunction, and occult sleep apnea. Sleep 1989; 12 : 223-232.
88. Warley A.R., Mitchell J.H., Stradling J.R. Prevalence of nocturnal hypoxaemia amongst men with mild to moderate hypertension. Q J Med 1988; 68 : 637-644.
89. Lugaresi E., Cirignotta F., Coccagna G., Piana C. Some epidemiological data on snoring in cardiovascular disturbances. Sleep 1980; 3 : 221-224.
90. Telakivi T., Partinen M., Koskenvuo M., Kaprio J. Snoring and cardiovascular disease. Compr Ther 1987; 13 : 53-57.
91. Koskenvuo M., Kaprio J., Talakivi T. et al. Snoring as a risk factor for ischaemic heart disease and stroke in men. Br Med J 1987; 294 : 16-19.
92. Palomaki H., Partinen M., Juvela S., Kaste M. Snoring as a risk factor for sleep-related brain infarction. Stroke 1989; 21 : 1311-1315.
93. Spriggs D.A., French J.M., Murdy J.M. et al. Historical risk factors for stroke: a case control study. Age Ageing 1990; 19 : 280-287.
94. Koskenvuo M., Kaprio J., Partinen M. et al. Snoring as a risk factor for hypertension and angina pectoris. Lancet 1985; 1 : 893-896.
95. Bloom J.W., Kaltenborn W.T., Quan S.F. Risk factors in a general population for snoring. Importance of sigarette smoking and obesity. Chest 1988; 93 : 678-683.
96. Stradling J.R., Crosby J.H. Predictors and prevalence of obstructive sleep apnoea and snoring in 1001 middle aged men. Thorax 1991; 46 : 85-90.
97. Schmidt-Nowara W.W., Coultas D.B., Wiggins C. et al. Snoring in a Hispanic-American population. Risk factors and association with hypertension and other morbidity. Arch Intern Med 1990; 150 : 597-601.
98. Davies R.J.O., Turner R., Stradling J.R. Fasting blood lipid and insulin levels in OSA patients, snorers, and matched controls. Thorax 1993; 48 : 447.
99. Hedner J., Ejnell H., Caidahl K. Left ventricular hypertrophy independent of hypertension in patients with obstructive sleep apnoea. J Hypertens 1990; 8 : 941-946.
100. Verdecchia P., Schillaci G., Guerrieri M. et al. Circadian blood pressure changes and left ventricular hypertrophy in essential hypertension. Circulation 1990; 81 : 528-536.
101. Malone S., Liu P.P., Holloway R. et al. Obstructive sleep apnoea in patients with dilated cardiomiopathy: effects of continuous positive airway pressure. Lancet 1991; 338 : 1480-1484.
102. Philip P., Guilleminault C. ST-segment abnormality, angina during sleep and obstructive sleep apnea. Sleep 1993; 16 : 558-559.
103. Koehler U. Nocturnal myocardial ischemia and cardiac arrhythmia in patients with sleep apnea with and without coronary heart dosease. Klin Wochenschr 1991; 69 : 474-482.
104. Hung J., Whitford E.G., Parsons R.W., Hillman D.R. Association of sleep apnea and myocardial infarction in men. Lancet 1990; 336 : 261-264.
105. Chen H.S. Obstructive sleep apnea presenting with nocturnal angina, heart failure and near-miss sudden death. Chest 1991; 99 : 1023-1025.
106. Seppala T. Sudden death and sleeping history among Finnish men. J Intern Med 1991; 229 : 23-28.
107. Palomaki H., Partinen M., Erkinjuntti T., Kaste M. Snoring, sleep apnea syndrome, and stroke. Neurology 1992; 42(Suppl.6) : 75-81.
108. Klingelhofer J., Hajak G., Sander D. et al. Assessment of intracranial hemodynamics in obstructive sleep apnea syndrome. Stroke 1992; 23 : 1427-1433.